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宣武醫(yī)院發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病新致病基因!對開發(fā)新藥意義重大

2023-07-04 15:24:39  來源:

  宣武醫(yī)院賈建平團隊日前在國際權(quán)威學術(shù)期刊《BMC Medicine》發(fā)表研究成果,報道了家族性阿爾茨海默病一種新的候選致病基因ZDHHC21 p.T209S。這是中國人首次發(fā)現(xiàn)的除三大已知致病基因之外的新致病基因,開辟了阿爾茨海默病研究的新方向,對阿爾茨海默病致病機制和藥物開發(fā)具有里程碑式的意義。

  為了探索國人阿爾茨海默病的遺傳機制,賈建平團隊在2002年建立了我國家族性阿爾茨海默病登記網(wǎng)絡,登記了404個阿爾茨海默病家系,共報道了占世界10%的中國人阿爾茨海默病基因突變,發(fā)現(xiàn)了53個中國人特有的致病基因突變,其中有11個突變?yōu)閲H上首次報道,表明中國人與其他種族之間的遺傳異質(zhì)性。404個家系中有83.17%的家系不攜帶已知基因PSENs/APP突變,表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。

  該研究在一個阿爾茨海默病家系中鑒定出ZDHHC21基因的一個變異位點(C.9A>T,p.T209S)并預測有很強的致病性。該家系所有的阿爾茨海默病患者均攜帶此突變,而其未患阿爾茨海默病的家庭成員均未攜帶,表明符合疾病共分離。

  為進一步探索該突變引起阿爾茨海默病的分子機制,團隊利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)構(gòu)建了ZDHHC21 p.T209S點突變小鼠模型。該小鼠模型表現(xiàn)出空間學習記憶障礙,腦內(nèi)Aβ累積、tau過度磷酸化和神經(jīng)元丟失,提示該突變具有較強的致病性。

  該研究還發(fā)現(xiàn)棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可減輕神經(jīng)元對興奮性毒性的敏感性,從而逆轉(zhuǎn)突觸功能損傷。該研究表明,ZDHHC21特異性底物的異常棕櫚?;球?qū)動AD的新機制,可能成為未來AD治療的潛在靶點。

 ?。▉碓矗罕本┤請罂蛻舳?nbsp;| 記者 孫樂琪 通訊員 王蕾)


編輯:鄭雪梅
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